宾夕法尼亚州。——动员患者自身免疫系统对抗癌症的免疫疗法已经成为治疗的支柱。包括CAR - t细胞疗法在内的这些疗法在白血病和淋巴瘤等癌症中表现良好，但在实体瘤中效果不太理想。

　　由宾夕法尼亚州立大学医学院的研究人员领导的一个研究小组重新设计了免疫细胞，使它们能够穿透并杀死在实验室中生长的实体肿瘤。他们创造了一种光激活开关，控制与细胞结构和形状相关的蛋白质功能，并将其整合到自然杀伤细胞中，自然杀伤细胞是一种对抗感染和肿瘤的免疫细胞。当这些细胞暴露在蓝光下时，它们会变形，然后迁移成肿瘤球体——在实验室中从小鼠或人类细胞系中培养出来的3D肿瘤——并杀死肿瘤细胞。研究人员说，这种新方法可以改善基于细胞的免疫疗法。

　　研究结果将于本周10月25日发表在《美国国家科学院院刊》上。研究人员还为论文中描述的技术提交了临时专利申请。

　　“这项技术是完全开箱即用的。这类似于CAR - t细胞疗法，但在这里，指导原则是细胞浸润肿瘤的能力，”宾夕法尼亚州立医学院G. Thomas Passananti教授、生物化学和分子生物学教授、资深作者Nikolay Dokholyan说。“我不知道还有什么方法能与之相提并论。”

　　CAR - t细胞疗法于2017年首次获得美国食品和药物管理局（fda）的批准，从那时起，它在一些癌症，特别是血癌方面显示出令人鼓舞的结果。t细胞是免疫系统中的一种白细胞，它被从病人体内取出并重新设计，在其表面产生一种蛋白质，这种蛋白质与癌细胞上的特定目标蛋白质结合。当CAR - t细胞被注入病人体内时，它们会用目标蛋白杀死癌细胞。

　　然而，CAR - t细胞疗法在治疗实体肿瘤方面不太成功，实体肿瘤约占成人癌症的90%和儿童癌症的40%，Dokholyan说。免疫细胞不能渗透到肿瘤周围密集的蛋白质和其他细胞网络中，而恶劣的环境抑制了它们对抗肿瘤的能力。此外，实体肿瘤之间的巨大多样性使得很难锁定一个特定的目标蛋白进行攻击。为了改善基于细胞的实体瘤免疫疗法，Dokholyan说免疫细胞需要能够绕过实体瘤的防御。

　　利用计算模型，研究小组设计并测试了septin-7的光控版本，septin-7是一种维持细胞骨架（维持细胞形状和组织的结构）所必需的内部蛋白质。他们在9 -7中插入了一个光敏结构域，创造了Dokholyan所说的“变构调节剂”。蛋白质的光敏部分位于远离蛋白质活性位点的地方，在被触发之前不会干扰蛋白质的结构和功能。该结构域由蓝光激活，蓝光可以开关蛋白质的功能。

　　然后，他们用光敏的septin-7蛋白重新设计了人类自然杀伤免疫细胞。在蓝光的存在下，研究人员观察到septin-7的正常功能被破坏。这些细胞还表现出更细长的纺锤状形状和更大的向外伸出的突起，这有助于细胞与环境相互作用并从一个位置移动到另一个位置。

　　“尽管自然杀伤细胞很小，大约10微米，但在蓝光激活这种蛋白质后，免疫细胞改变了形状，可以挤进大约3微米大小的小洞里。这足以渗透肿瘤球体并从内部杀死它们，”Dokholyan说。

　　研究人员用两种实体肿瘤球体测试了重新设计的自然杀伤免疫细胞，一种是用人类乳腺癌细胞制造的，另一种是用人类宫颈癌细胞制造的。在7天内，他们杀死了肿瘤细胞。相比之下，未经改造的自然杀伤细胞从外部攻击肿瘤球体，但无法破坏肿瘤。最终，肿瘤继续生长。他们还重新设计了小鼠的免疫细胞，并用小鼠黑色素瘤细胞制成的肿瘤球体进行测试。

　　虽然结果是可靠的，但Dokholyan强调，这项工作仍处于初步阶段，需要更多的研究来评估这项技术的潜在治疗用途。他说，他还希望探索其他可以调节蛋白质功能和细胞行为的激活线索。

　　该论文的其他宾夕法尼亚州立大学作者包括宾夕法尼亚州立大学医学院微生物学和免疫学教授托德·谢尔；Brianna Hnath，生物医学工程博士候选人；从州迈克沙，医学博士/博士联合培养计划的学生；以及研究技术专家琳恩·贝德勒。第一作者陈嘉兴在研究进行时是一名博士研究生，目前是宾夕法尼亚大学的博士后研究员。

　　这项工作得到了美国国立卫生研究院和帕桑基金会的资助。